Frau Dr.Kathryn Swoboda von der University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, Utah, U.S.A., und andere Mediziner des Teams haben das Ergebnis der oben genannten Studie am 14.Mai 2009 veröffentlicht. Hier können Sie die Zusammenfassung in deutscher Übersetzung nachlesen.
Phase II-Studie (Open-Label) mit Valproat für Spinale Muskelatrophie
Erste vorläufige in-vitro- und in-vivo-Studien mit Valproat an Zelllinien und bei Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA) hatten eine verstärkte Expression von SMN und damit die Möglichkeit eines therapeutischen Nutzens ergeben. Wir haben jetzt eine Open-Label-Studie mit Valproat an 42 Testpersonen (Patienten) mit SMA durchgeführt, um seine Sicherheit beurteilen zu können, und um potentielle ergebnisorientierte Messgrößen zu erproben (, die also die Wirksamkeit einer Therapie quantifizieren können). Beides soll dabei helfen, die Gestaltung zukünftiger kontrollierter klinischer Studien zu steuern.
Unter den Testpersonen waren 2 mit SMA Typ I im Alter von 2–3 Jahren, 29 mit SMA Typ II im Alter von 2–14 Jahren und 11 mit Typ III im Alter von 2–31 Jahren, die aus einer vorausgegangenen Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf kamen. Das Valproat wurde gut vertragen; es gab keine nachweisbare Hepatotoxizität. Eine Senkung von Carnitinspiegeln kam häufig vor und war bei zwei der Testpersonen zeitlich mit vermehrter Schwäche verbunden. Die untersuchten ergebnisorientierten Messgrößen beinhalteten die (physiotherapeutische) Einschätzung der Grobmotorik mittels der modifizierten sog. Hammersmith Functional Motor Scale (MHFMS), elektrophysiologische Maße der Innervation einschließlich der maximalen Amplituden des ulnaren Summenaktionspotentials (CMAP) und der Abschätzung der Anzahl der motorischen Einheiten (MUNE), die Untersuchung der Körperbeschaffenheit (Quantifizierung von Fett- und Muskelgewebe) und die Messung der Knochendichte mittels der dualen Röntgen-Absorptiometrie (DEXA), sowie Quantifizierung der SMN-mRNA-Spiegel im Blut.
Bei mehreren Testpersonen trat in Verbindung mit einer Gewichtszunahme eine eindeutige Verschlechterung der Motorik auf; hier stieg die durchschnittliche Körperfettmasse ohne einen entsprechenden Anstieg der restlichen Körpermasse an. Bei 27 Testpersonen mit SMA Typ II konnten wir einen Anstieg der durchschnittlichen Punktzahl auf der MHFMS-Skala beobachten (p≤0,001), eine statistisch signifikante Verbesserung beschränkte sich jedoch fast komplett auf Teilnehmer, die jünger als 5 Jahre waren. Die Menge der Volllänge1 SMN-RNA im Blut war unverändert und die Menge der Δ7SMN-RNA1 im Blut war bei 2 von 3 Behandlungsbesuchen statistisch signifikant verringert. Im Gegensatz dazu stiegen die Knochenmineraldichte (p≤0,0036) und die maximalen ulnaren CMAP-Punkte (p≤0,0001) statistisch signifikant an.
Schlussfolgerungen
Während Valproat in dieser ersten Pilotstudie sicher und gut verträglich scheint, deuten diese Daten darauf hin, dass Gewichtszunahme und Carnitinverlust wahrscheinlich zu berücksichtigende Störfaktoren in zukünftigen klinischen Studien sein werden. Die jetzige Studie hat mögliche Stärken und Begrenzungen verschiedener ergebnisorientierten Messgrößen aufgezeigt und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer kontrollierter klinischer Studien mit Valproat an (z.B. bzgl. Alter und SMA-Typ) enger definierten Patientengruppen.
1 Nur Volllänge-SMN-mRNA, die beim Gesunden größtenteils vom SMN1-Gen stammt, ist voll funktionsfähig. Vom SMN2-Gen werden – beim Gesunden wie auch beim SMA-Patienten - nur geringe Mengen Volllänge SMN-mRNA, sondern vorwiegend Δ7SMN-RNA gebildet, also SMN-mRNA, in der das SMN Exon 7 nicht abgebildet ist. Ein Mechanismus des VPA ist, das Verhältnis zugunsten der Volllänge SMN-mRNA zu verschieben.
Hier der link zum Originalartikel: Phase II Open Label Study of Valproic Acid in Spinal Muscular Atrophy
Quelle: Public Library of Science (PLoSone)